Il gioco metteva gli utenti nei panni di due membri di una squadra scelta denominata S.T.A.R.S. (Special Tactics And Rescue Service), Chris Redfield e Jill Valentine, chiamati assieme al resto del team a investigare i delitti avvenuti in una villa vicino a Raccoon City. Qui i due dovranno vedersela con schiere di zombi e creature mostruose, modificate geneticamente dal Virus-T, arma biologica creata dalla società farmaceutica Umbrella Corporation, i cui laboratori sperimentali si trovano proprio al di sotto della villa. A questo gioco sono seguiti numerosi sequel che hanno continuato a sviluppare la trama raccontando, però, mano a mano le vicende di personaggi diversi alle prese con le macchinazioni attuate dalla Umbrella Corporation.
Nei due successivi capitoli l’azione si sposta nella vicina Raccoon City, dove la popolazione viene quasi interamente infettata dal Virus-T, tramutando gli abitanti in zombi. In Resident Evil 2 (1998) i protagonisti sono il giovane poliziotto Leon Kennedy e Claire Redfield (sorella dello scomparso Chris), entrambi alla ricerca di un modo per sfuggire dalla città; Resident Evil 3: Nemesis (1999), invece, si svolge parallelamente al secondo capitolo, raccontando però l’avventura della sopravvissuta Jill Valentine, braccata da un pericolo essere chiamato Nemesis. Alla fine, tutti e tre i personaggi riescono a fuggire da Raccoon City, poco prima che l’esercito annienti la città con un attacco nucleare.
In Resident Evil: Code Veronica X (2000), Claire Redfield riesce finalmente a ritrovare il fratello Chris e con lui a distruggere una delle basi principali della Umbrella, scoprendo però una tragica verità: la tragedia della villa del primo Resident Evil e, conseguentemente, quella di Raccoon City sono state una conseguenza delle azioni di Albert Wesker, l’ex capo della S.T.A.R.S. intenzionato a sfruttare le ricerche della Umbrella per raggiungere i propri obiettivi.
Wesker da questo momento diventa il vero antagonista della serie, continuando a tessere le sue oscure manovre prima in Spagna (in Resident Evil 4 datato 2005), dove verrà ostacolato (anche se non direttamente) da Leon Kennedy, non più poliziotto in erba ma divenuto un agente governativo specializzato in missioni ad alto rischio, per poi venire definitivamente sconfitto in Africa in Resident Evil 5 (uscito nel 2009 per PlayStation 3 e Xbox 360) dal protagonista dell’episodio capostipite della serie: Chris Redfield.
Oltre a questi giochi che seguono il filone principale della trama, Resident Evil vanta alcuni spin-off per che sviluppano meglio alcuni aspetti della storia. Il primo dei due è Resident Evil: The Umbrella Chronicles, uno sparatutto su binari (ovvero dove il giocatore segue un percorso obbligato occupandosi solo di sparare ai nemici) uscito nel 2007 che riprende gli eventi narrati nei primi tre capitoli della saga, affrontando però molti degli aspetti secondari che nel filone principale non erano stati spiegati. Il suo sequel, Resident Evil: Darkside Chronicles (2009), segue lo stesso stile di gioco, concentrandosi però su Code Veronica X e sul quarto capitolo.
Inoltre, recentemente è stato annunciato un nuovo capitolo per Nintendo 3DS (la nuova console portatile di casa Nintendo) intitolato Resident Evil: Revelation; attualmente i dettagli sulla trama e sulla data di uscita (indicata con un generico 2011) sono ancora scarsi, ma Capcom ci tiene a precisare che sarà una storia inedita e che avrà lo stesso stile di gioco della serie originale.
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